I due protagonisti (classici girovaghi, o tramp, statunitensi degli anni trenta) sono George Milton e Lennie Small, bracciantistagionali che si guadagnano da vivere vagando per il paese di fattoria in fattoria. Lennie, sebbene dotato di una stazza imponente e di una straordinaria forza fisica (il suo cognome è quindi un ossimoro), caratteristiche che lo rendono un manovale eccezionale, è affetto da ritardo mentale: è un omone con la mente di bambino che non è in grado di controllare la propria forza, tanto che, spesso, finisce per uccidere inavvertitamente piccoli animali che ama accarezzare, come topi o cagnolini. Incapace di condurre una vita autonoma e indipendente, Lennie trova in George il proprio punto di riferimento, affidandosi completamente a lui. George, in antitesi con le caratteristiche del compagno di avventure, è descritto come piccolo e minuto nel fisico, ma scaltro e acuto di mente. Inoltre, nonostante si lamenti più di una volta del peso che Lennie rappresenta per lui, senza il quale sarebbe libero di godersi la vita, prova un forte affetto nei suoi confronti, poiché è consapevole che affrontare le difficoltà della vita assieme ad un amico sia molto meglio che doversele sobbarcare in solitudine. Con Lennie condivide anche il sogno di comprarsi, un giorno, un piccolo pezzo di terra dove condurre una vita finalmente serena, lontana dalle umiliazioni del lavoro del bracciante, vivendo dei frutti della terra e in armonia con i tanti animali di cui Lennie sogna di prendersi cura. Questo progetto, di cui soprattutto Lennie pare essere convinto, ma che anche George spera di poter realizzare, è l’illusione che permette loro di sopportare la durezza della vita quotidiana. Giunti al ranch, i due protagonisti fanno via via conoscenza di tutti gli altri personaggi, a partire dallo scopino Candy, poi il padrone della fattoria, Curley (il rissoso figlio del padrone), Carlson, Whit, Slim (l’autorevole capo-mulattiere), Crooks (lo stalliere di colore) e la sensuale moglie di Curley. Nel finale del romanzo, dopo una serie di avvenimenti che via via aumentano la tensione e che chiaramente preludono ad una fine tragica, Lennie si trova nella stalla ad accudire dei cagnolini di pochi giorni quando gli si avvicina la provocante moglie di Curley, che lo invita ad accarezzarle i capelli; Lennie, con i suoi modi inconsapevolmente rudi, finisce per spaventare la ragazza, che inizia a strillare per indurre Lennie a mollare la presa. Lennie, tuttavia, terrorizzato dal fatto che le grida possano attirare le attenzioni degli altri lavoratori, in particolare di George, impulsivamente inizia a strattonare con forza la donna per farla smettere, finendo per spezzarle l’osso del collo, uccidendola. Resosi conto di aver combinato un grosso guaio, Lennie fugge fra i boschi, nel luogo in cui George gli aveva indicato di nascondersi proprio in occasione di evenienze di quel tipo. Nel frattempo, gli altri lavoratori, capeggiati da Curley, dopo aver rinvenuto il corpo senza vita della donna, si organizzano per catturare Lennie (con la probabile volontà di ucciderlo). Tuttavia George, avendo colto al volo dove si sarebbe rifugiato Lennie, decide di recarvisi da solo: raggiunto l’amico, sceglie di ucciderlo, in un estremo atto d’amorefraterno, per sottrarlo alla violenza e alla furia omicida di Curley e degli altri braccianti.